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[日期:2018-05-28] 来源:医学科学部  作者:洪微 石嵘 [字体: ]

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81630074, 81472467)等资助下,中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心刘强教授课题组在乳腺癌耐药的研究方面取得重要进展。研究成果以“Tamoxifen-resistant breast cancer cells are resistant to DNA-damaging chemotherapy because of upregulated BARD1 and BRCA1”(他莫西芬耐药的乳腺癌细胞通过高表达BARD1/BRCA1导致对DNA损伤的化疗药物耐药)为题,于2018年4月23日在Nature Communications(《自然·通讯》)上在线发表, 刘强为文章的通讯作者,中山大学孙逸仙纪念医院朱英华博士、刘玉洁博士及博士研究生张超为共同第一作者。论文链接:https://www.nature.com /articles/s41467-018-03951-0。

  全球乳腺癌每年新发170万例,其中雌激素受体阳性的患者占三分之二。尽管以他莫西芬为首的内分泌治疗可以显著降低其复发几率,但仍有约三分之一的患者会耐药而复发转移。这些复发转移的患者绝大多数都会接受化疗,但是内分泌治疗耐药是否会影响患者的化疗敏感性尚未见报道。

  刘强课题组通过对前期建立的乳腺癌他莫西芬耐药MCF7和T47D细胞株分析,发现其BARD1和BRCA1表达异常升高,且DNA损伤修复能力明显增强,对以引起DNA损伤为主的蒽环和铂类化疗药物产生耐药,而对抑制微管蛋白为主的紫杉醇仍然保持敏感。进一步研究发现,BARD1和BRCA1表达升高是由于PI3K通路在耐药株中过度活化所导致的,PI3K抑制剂可以降低BARD1和BRCA1的表达,从而逆转乳腺癌对蒽环和铂类的耐药。对早期乳腺癌临床数据库的大规模分析显示,高表达BARD1或BRCA1的乳腺癌预后明显较差,而且在接受放疗(放疗主要引起DNA损伤来杀灭肿瘤细胞)的患者中,BARD1和BRCA1对评估预后价值尤为突出。

  该研究首次提出对内分泌治疗耐药的乳腺癌对化疗也耐受,提示临床上对于这些患者的化疗可能应该联合PI3K通路抑制剂或选用紫杉醇类药物以逆转或避免耐药。此前对于抑癌基因BRCA1和BARD1的研究主要集中在三阴性乳腺癌,而该研究第一次提出BRCA1和BARD1在ER阳性早期乳腺癌也有重要的调控作用,高表达BRCA1或BARD1是不良预后的重要标志物,尤其对接受放疗的患者的预后价值更加显著。早期应用PI3K抑制剂可能逆转这些患者对于化疗和放疗的耐受,从而提高这些预后较差患者的治愈率。

  该文章发表后引起广泛的关注,Mammary Cell News网站把该文评为“This week's top story”,Nature Review Clinical Oncology也在Twitter上对该文进行了推荐。

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