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我国学者合作研究在肺癌患者分子影像与靶向治疗方面取得重要进展

[日期:2018-03-16] 来源:医学科学学部  作者:李恩中 蒋景英 [字体: ]

  在国家自然科学基金项目(项目编号:81627901,31210103913,81471724)等资助下,哈尔滨医科大学分子影像研究中心、哈尔滨医科大学附属第四医院申宝忠教授团队与复旦大学药学院、美国斯坦福大学医学院合作,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的EGFR分子分型等研究方面取得重要进展。这是目前已知18F标记的EGFR-TKI类PET/CT分子探针首次应用在临床上,实现对NSCLC患者EGFR分子分型。研究成果以“A PET Imaging Approach for Determining EGFR Mutation Status for Improved Lung Cancer Patient Management”(确定表皮生长因子受体突变状态改善肺癌病人治疗的PET成像方法)为题,于2018年3月7日在Science Translational Medicine(《科学·转化医学》)上发表。哈尔滨医科大学附属第四医院申宝忠教授和美国斯坦福大学医学院放射科Sanjiv Sam Gambhir教授和程震副教授为该研究的通讯作者,哈尔滨医科大学附属第四医院医学影像中心孙夕林教授为第一作者。论文链接:http://stm.sciencemag.org/content/10/431/eaan8840。

  肺癌发病率和死亡率居世界恶性肿瘤之首,且呈逐年上升趋势。分子靶向药物的出现及应用成为肺癌临床治疗领域的里程碑,可有效延长肺癌患者生存期达24 个月。然而研究发现,分子靶向药物治疗是有绝对选择性的,且与肺癌患者EGFR分子分型即EGFR突变状态直接相关。研究数据显示,EGFR突变型患者疗效实施EGFR-TKIs(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)治疗,总体反应率可高达80%,而EGFR野生型患者EGFR-TKIs治疗总体反应率仅为10%。因此,明确肺癌EGFR 突变分型成为提升肺癌诊疗水平的关键。

  目前肺癌EGFR突变分型检测技术面临着巨大的挑战。一方面来自于肺癌具有超级异质性的特性,个体异质——不同肺癌患者EGFR突变分型不同,空间异质——不同病灶、同一病灶的不同部位EGFR突变分型也不相同,时间异质——不同时间EGFR突变分型又存在动态变化,因而必须活体进行EGFR突变状态的实时、动态、精准识别,才能够克服上述挑战;另一方面,目前的EGFR突变检测方法均具有一定的局限性,如分子病理是EGFR分子分型的金标准,但存在有创、可重复性差、无法克服肺癌空间时间异质性的问题,分子检验便捷、可重复性好,但缺乏原发灶信息、无法克服肺癌原发灶和转移灶内的异质性问题,而传统影像学(CT、磁共振等)是解剖学影像,也无法揭示EGFR突变状态分子水平的信息。因此,迫切需要研发突变EGFR分型全新的检测技术。

  分子影像是在细胞和分子水平上对人或者其他生命体内的生物学过程进行的成像、表征和测量,有望在活体上实时地对EGFR突变状态进行分子水平检测,不但具有精准、靶向、定性、定量特性,而且具有直观的解剖学信息。

  该研究团队成功构建了一种18F标记的小分子PET成像分子探针——18F-MPG,该分子探针能够与位于胞内段的EGFR 蛋白突变酪氨酸激活域特异性结合,同时通过细胞及动物水平的18F-MPG PET的活体成像,在活体状态下捕捉到该分子成像探针的结合位置、数量,从而判断肺癌的EGFR突变分型状态及其动态变化。研究表明该分子探针具有EGFR突变蛋白的高亲和性和靶向性,能够有效实现EGFR突变蛋白的活体高灵敏度检测。

  在基础研究的临床转化方面,该研究团队开展了75例肺癌临床受试者研究。通过18F-MPG的PET/CT成像,结果表明EGFR突变型肿瘤对探针的摄取明显高于EGFR野生型和二次突变耐药型肿瘤对探针的摄取程度(F2, 67=16.30, P < 0.0001),能够有效实现肺癌EGFR突变型患者的检测和筛选。当18F-MPG PET/CT SUVmax值≥2.23 时,18F-MPG PET/CT分子成像判断EGFR分子分型的敏感性高达86.49%,特异性高达81.82%,与分子病理符合率高达84.29%。实验表明,SUVmax值≥2.23的肺癌患者群具有更好的EGFR分子靶向药物治疗效果、更长的肿瘤无进展生存期及更佳的预后。

  与目前临床常用的PET代谢成像18F-FDG比较,18F-MPG分子成像探针的分布特点为泌尿系统与胆道系统代谢,这点与18F-FDG代谢途径相同;其特有的优势是会被具有EGFR突变型的肿瘤(原发灶及转移灶)高摄取,而18F-FDG无法鉴别肿瘤内是否存在EGFR突变;另外肺癌最易颅内转移,18F-FDG 的广泛脑内高代谢影响了其颅内转移的诊断,而18F-MPG在正常脑组织内无摄取,在EGFR 突变的转移瘤内高摄取,这一优势有助于对NSCLC进行精准分期。其第三方面的优势为安全性高,18F-MPG为18F标记的小分子类EGFR-TKI 药物(EGFR-TKI 药物已经FDA 批准在临床常规使用),在所有受试者中无一例发生副反应,受试者成像过程中,主要器官吸收剂量低于18F-FDG,在安全范围内。

  该项研究表明,分子影像技术能够在动物及临床患者上实现EGFR突变状态的实时、定量成像与检测,可用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的EGFR分子分型,筛选EGFR分子靶向治疗优势人群,指导优化临床靶向药物治疗方案,监测分子靶向治疗疗效,并在分子水平对肺癌患者预后进行判断。

图.非小细胞肺癌患者,分子病理方法检测EGFR突变失败,EGFR突变状态不清。18F-MPG PET/CT检查:60岁女性,无吸烟史,发现肺腺癌。左图为治疗前分子成像:18F-MPG PET/CT检查发现肿瘤SUVmax =3.04,肿瘤大小3.1 × 2.6 cm2(红色箭头)。右图为吉非替尼治疗50天后:18F-MPG PET/CT显示,肿瘤SUVmax 减少至2.61,但仍高于2.23,根据分子影像结果预判该患者仍属于分子靶向治疗优势人群,尚未发生耐药,治疗应该有效,可继续使用分子靶向治疗。经治疗后肿瘤大小缩小至2.3 × 1.3 cm2(红色箭头),验证了分子影像结果预判的准确性。

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