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我国学者在调控纤维化血管微环境促进肺和肝组织再生方面取得重要进展

[日期:2017-09-07] 来源:医学科学部  作者:朱元贵 杨力明 江虎军 [字体: ]

  在国家自然科学基金重大研究计划(项目编号:91639117)等资助下,四川大学华西第二医院/生物治疗国家重点实验室丁楅森和曹中炜研究组在调控纤维化血管微环境促进肺和肝组织再生方面取得重要进展。该研究通过调控损伤肺和肝中的血管和血管周微环境,有效增强了移植的肺和肝实质干细胞在纤维化器官中的功能性植入,从而促进纤维化的肝和肺组织再生。研究成果以“Targeting the Vascular and Perivascular Niches as a Regenerative Therapy for Lung and Liver Fibrosis”(靶向血管和血管周微环境作为肺和肝纤维化的再生疗法)为题于2017年8月31日在Science Translational Medicine上在线发表。论文链接:http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aai8710。杂志同期对该研究结果做了重点推荐。四川大学丁楅森和曹中炜教授为论文共同通讯作者,叶庭洪、孙岳和姬改利为共同第一作者。该研究工作是与美国康奈尔医学院合作完成的。

  脏器纤维化是由多种急慢性病变引起的器官组织内纤维结缔组织增多和实质细胞减少的病理变化。慢性损伤或长期病变的肝、肺组织可导致不可逆的组织纤维化和功能丧失。研究发现纤维化器官移植实质前体或干细胞有望促进受损的组织再生从而恢复原有功能。然而,纤维化的肺和肝组织中的微环境会抑制实质干细胞的活力及增殖。因此如何改变纤维化器官的局部微环境从而增强所移植的干细胞活力是一个重要的挑战。

  丁楅森和曹中炜研究组发现异常激活的血管内皮和血管周成纤维细胞在受损的肺和肝组织中共同形成一个促纤维化的“血管和血管周微环境”。这个微环境同时还抑制肝和肺上皮前体细胞的正常活力。该研究利用血管内皮特异性基因敲除的小鼠肺和肝再生修复模型,发现血管内皮肝细胞生长因子 (Hepatocyte growth factor, HGF) 和血管周成纤维细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH Oxidase 4, NOX4) 是决定血管和血管周微环境是否促进再生还是导致纤维化的关键因素。因此该研究通过血管特异性基因靶向系统过表达促再生的HGF,同时合并抑制促纤维化的NOX4,共同靶向纤维化肝、肺组织中的血管和血管周微环境。这个方法在肝和肺中有效建立了促再生并抗纤维化的血管和血管周微环境,提高了肺上皮前体细胞和肝细胞在小鼠中的功能性植入。植入的肺上皮前体细胞和肝细胞又显著促进了纤维化肝和肺功能的恢复。此外,这一策略同样增强了人源性肺上皮前体细胞和肝细胞在动物损伤器官中的功能性植入,并在动物的纤维化模型中发挥了促再生的作用。

  本研究成果将有助于理解血管内皮和血管周成纤维细胞是如何共同形成微环境平衡实质器官的再生和纤维化反应,所设计的靶向“病理性血管和血管周微环境”合并细胞移植治疗策略可望为其他实质器官的抗纤维化治疗提供理论和实验依据(见附图)。

图. 调控纤维化血管微环境促进肺和肝组织再生模式图

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