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我国学者在非酒精性脂肪肝炎的研究中取得重要进展

[日期:2017-05-18] 来源:医学科学部  作者:何金汗 肖佳 李萃 [字体: ]

图. 多泡体—溶酶体通路调控分子Tmbim1通过促进Tlr4的溶酶体降解,抑制NASH进程

  在国家自然科学基金项目(项目编号:81425005,81330005,81630011)等资助下,武汉大学李红良教授团队在非酒精性脂肪肝炎研究方面再次取得重要突破。继今年2月21日发表“Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates”(靶向CFLAR改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎)之后,李红良教授团队于2017年5月8日再次在Nature Medicine上发表题为“Tmbim1 is a multivesicular body regulator that protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice and monkeys by targeting lysosomal degradation of Tlr4”(多泡体调控蛋白Tmbim1通过靶向Tlr4的溶酶体降解改善小鼠和猴子的非酒精性脂肪肝病)的文章。论文链接:http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4334.html。武汉大学李红良教授为通讯作者,博士研究生赵光年、张鹏、张晓晶和巩军为共同第一作者。

  非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic simple fatty liver disease, NAFLD)是中国发病率最高的慢性肝病类型,目前国内有超过1.5亿患者,其中10~20%会进一步发展为非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH),后者表现为炎症反应及肝细胞损伤,常常伴有纤维化。NASH病程进展迅速,并有较高风险发展为肝硬化和肝细胞癌等严重肝脏疾病。目前,在世界范围内尚无有效治疗NASH的临床药物且其发病机制尚不明确。

  以往研究表明,溶酶体介导的蛋白降解紊乱是NASH发展进程中的重要环节,并且已成为多种疾病的药物开发靶点。然而,溶酶体介导的蛋白降解是否可以作为NASH的治疗靶点,目前尚无报道。该团队围绕NASH调控靶分子进行了大量筛选工作,发现Tmbim1蛋白含量(跨膜BAX抑制子结构域包含蛋白1)与NASH的疾病进展呈负相关,提示Tmbim1在NASH进程中可能发挥重要作用。在肝细胞特异性的Tmbim1基因敲除及过表达的小鼠上,进一步证实了Tmbim1对肝脏脂质堆积、胰岛素抵抗、慢性炎症和纤维化等NASH病理过程发挥关键的抑制作用。深入的分子机制研究发现Tmbim1通过与MVB通路调控因子转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)协同作用,促进Tlr4的溶酶体降解(见图)。在小鼠和灵长类动物模型食蟹猕猴中,腺相关病毒过表达Tmbim1可显著改善并逆转NASH的进程。

  这项研究揭示了Tmbim1对NASH的负调控机制,表明通过靶向MVB调节因子来调控溶酶体介导的蛋白降解紊乱是治疗NASH的有效手段。本研究不但为深入理解NASH的发病机制提出了新的认识,同时也为临床防治NASH及相关疾病提供了新靶点策略。

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